CEP 申报前差距自查清单

• 合成与半合成物质应提供合成流程图；所有合成中间体都要列出，未分离的中间体用方括号表示。
• 审评员会核对 S.2.2 / S.2.3 / S.2.4 的一致性：所有使用的原料（含回收物料）在 S.2.2 与 S.2.3 中都要覆盖，且不能把试剂误写进去。
• 每一工序都要写明全部原料的投料量与批量。
• 若中间体或成品进行混合（blending），工艺描述须说明符合 ICH Q7，且混合前各批次已完成全检。

官方英文标题：Lack of details and/or poor description of the manufacturing process of the substance from the introduction of starting materials

• 起始物料与分离中间体的标准应包含指定杂质、非指定杂质与总杂质的适当接受标准。
• 接受标准须基于杂质的去向（fate）与传递（carryover）论证，有时需要加标（spiking）研究支撑。
• 应讨论对成品质量的任何潜在风险。
• 主要且反复出现的杂质：a) 须鉴定和/或表征；b) 须基于去向与传递讨论，单独设定并论证接受标准。
• 若非指定杂质的接受标准宽于指定杂质，须充分论证。
• 质量平衡（含量测定值与总杂质之和）的差异须处理；存在合理原因的须解释。

官方英文标题：Non-adequate or poorly justified specifications proposed to control the quality of isolated intermediates

• 应基于对生产工艺的理解，专门讨论潜在致突变杂质，包括：a) 工艺过程中引入的（如试剂、起始物料等）；b) 终产品合成中产生的；c) 降解生成的。
• 这些杂质应按 ICH M7 列出并分类（第 1 类至第 5 类），并提出符合 ICH M7 原则的控制策略。
• TTC 的确定：最大日剂量（MDD）应取自 EPAR、SmPC 或 Martindale 等公认文献；可接受摄入量按 ICH M7 的用药时长选取。
• 采用 ICH M7 选项 3 控制的，须用适当的加标和/或传递研究论证。
• 采用选项 4 控制的，须证明基于对工艺的理解及对残留杂质水平的影响（含去向与清除知识），成品中该杂质始终低于可接受限度；选项 4 可能还需要分析数据（加标和/或传递研究）支撑。

官方英文标题：Absence or deficient discussion on the risk of having potential mutagenic impurities in the final substance

• 起始物料的标准应包含指定杂质、非指定杂质与总杂质的适当接受标准。
• 接受标准须基于杂质的去向与传递论证，有时需要加标研究支撑。
• 应讨论对成品质量的任何潜在风险。
• 主要且反复出现的杂质须鉴定和/或表征，并基于去向与传递单独设定并论证接受标准。

官方英文标题：Non-adequate or poorly justified specifications proposed to control the quality of starting materials

• 应确保工艺中使用的所有原料都有适当的质量标准。
• 工艺后段使用的原料，其标准不得在无论证的情况下给出宽泛的接受标准；应论述使用这些物料（含回收物料）对成品杂质谱的影响。
• 若工艺中使用鱼源材料或蛋白胨，须满足 EDQM 的相关要求。

官方英文标题：Absence or inadequate acceptance criteria (and/or analytical methods) for raw materials (incl. recovered materials)

• 返工：按 EU《Guideline on the Chemistry of Active Substances》，须在 S.2.2 提供任何返工步骤的详细叙述性描述，并界定触发条件。「返工是已批准步骤 X 的重复」这类表述不被接受。
• 回收：须在 S.2.2 明确标识物料从工艺的哪一点被回收、详细描述如何回收，并清楚标识其重新引入工艺的位置。

官方英文标题：The reprocessing and recovery of raw materials are inadequately addressed

• 新 CEP 申请（化学、半合成、发酵产物或草药）应基于 ICH Q9 与 ICH M7 原则，以及现行 EMA 亚硝胺 Q&A 文件（含附录 1），提供关于亚硝胺存在的全面风险评估。
• 风险评估不仅要覆盖生产工艺的风险，还要覆盖所用物料带来的风险（起始物料、试剂、溶剂 —— 新鲜的与回收的等）以及降解。
• 任何与亚硝胺形成及传递相关的风险都应适当处理，并考虑上述 EMA Q&A 文件。

官方英文标题：Absent or deficient risk assessment related to Nitrosamines

• 仅基于 Ph. Eur. 杂质的讨论一般不被认为充分；还应讨论其它杂质（如起始物料、中间体、工艺相关杂质与降解产物）的生成、传递与去向。
• 对于不在专论透明度清单（transparency list）中的杂质（即额外的内控杂质），若在成品中拟控制或需控制（例如检出量高于报告限），应论述 Ph. Eur. 专论对其控制的适用性。
• 在有关物质讨论中，「未检出」或「低于定量限」这类表述，应提供所关联方法的 LOD / LOQ 作为支撑。

官方英文标题：Failure to adequately address the origin, fate, and carryover of related substances into the final substance

• 残留溶剂讨论中，「未检出」或「低于定量限」这类表述应提供所关联方法的 LOD / LOQ 作为支撑。
• 既是工艺副产物、又是常见溶剂的杂质（例如乙酸、乙醇），应澄清其来源。
• 必要时，应讨论一类溶剂（苯 / 四氯化碳 / 1,2-二氯乙烷 / 1,1-二氯乙烯 / 1,1,1-三氯乙烷）作为其它溶剂的污染物而潜在存在的可能，并证明符合 ICH Q3C 附录 1 的要求。

官方英文标题：Deficient discussion on residual solvents

• 起始物料应按照 ICH Q11 及其配套 Q&A 文件的要求进行识别与选择。应在 S.2.3 中详细解释所提议的起始物料为何被认为可接受并符合适用指南。
• 将对终产品结构有显著贡献的物质识别为「试剂」是不可接受的；按 ICH Q11，此类物质应识别为起始物料。

官方英文标题：Failure to suitably identify starting materials